Nhu cầu thiết lập một hệ thống tiêu chuẩn quốc tế về hóa học được nêu ra lần đầu tiên vào năm 1860 bởi một ủy ban do nhà khoa học người Đức Friedrich August Kekulé von Stradonitz đứng đầu. Ủy ban này là hội nghị quốc tế đầu tiên thiết lập hệ thống danh pháp cho các hợp chất hữu cơ.[3] IUPAC là kết quả kế thừa từ hội nghị này.[3] IUPAC được thành lập vào năm 1919.[4] Một quốc gia thành viên quan trọng bị loại khỏi tổ chức IUPAC mới thành lập là nước Đức. Việc nước Đức bị loại khỏi IUPAC là kết quả của sự định kiến từ các cường quốc Đồng minh sau Thế chiến I đối với nước Đức.[5] Đức cuối cùng đã được tái gia nhập vào IUPAC năm 1929. Tuy nhiên, Đức Quốc xã lại bị loại khỏi IUPAC trong Thế chiến II.

Trong Thế chiến II, IUPAC đã liên kết với các cường quốc Đồng minh, nhưng ít tham gia vào các hoạt động chiến sự. Sau Thế chiến II, Đông Đức và Tây Đức đã được chấp thuận gia nhập IUPAC vào năm 1973.[5][6] Kể từ Thế chiến II, IUPAC tiếp tục tập trung vào việc chuẩn hóa danh pháp và phương pháp nghiên cứu khoa học.

Năm 2016, IUPAC đã tố cáo việc sử dụng clo làm vũ khí hóa học. Tổ chức này đã bày tỏ quan ngại trong một lá thư gửi đến Ahmet Üzümcü, Giám đốc Tổ chức Cấm Vũ khí Hóa học (OPCW), về việc việc sử dụng clo làm vũ khí hóa học trong chiến tranh ở Syria và một số chiến trường khác.[7]